儿童作为药品的使用者时,由于在解剖、生理、生化功能等方面与有所不同,导致药物在儿童体内的吸收、分布、代谢和排泄等与存在差异。
应列出该药品已批准用于儿童的全部适应证。对于适用于儿童全年龄段(0 岁至不满18 岁)的适应证,可仅表述为“儿童”,无需写明年龄段。例如,本品适用于存在凝血因子VIII 抑制物的A 型血友病(先天性凝血因子VIII 缺乏)儿童患者的常规预防治疗,以防止出血或降低出血发作的频率;本品适用于儿童急性淋巴细胞白血病患者的一线治疗。对于适用于部分儿童年龄段的适应证,需在“儿童”前写明特定的年龄段。例如,本品适用于1 ~6 岁儿童的过敏性鼻炎;本品适用于6 个月及以上儿童的术前镇静。对于适用于12 岁及以上年龄段儿童的适应证,可表述为“青少年”,但仍需在“青少年”前写明年龄段。例如,本品适用于12岁及以上青少年的支气管哮喘。对于适用于特殊发育阶段儿童的适应证,包括早产儿、新生儿,可表述为“早产儿”、“新生儿”,同时写明胎龄。例如,本品适用于胎龄≥34 周的新生儿肺动脉高压。
在2019 年8 月26 日颁布的《中华人民共和国药品管理法》中明确:“国家采取有效措施,鼓励儿童用药品的研制和创新,支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格,对儿童用药品予以优先审评审批”。从国家层面突出强调了儿童用药的重要性,对鼓励研发与科学监管儿童用药提出了更高更严的要求。
应列出该药品在幼龄动物中开展的临床相关的非临床毒理学研究数据。单独列出“幼龄动物毒性”小项,描述动物种属类型、给药方法(动物给药起始日龄、给药周期、给药途径、给药剂量)和主要毒性表现等重要信息,尤其是对生长发育的影响,以及与成年动物毒性的异同。当幼龄动物研究数据表明存在不良信号(如长期的安全性信息,包括生长发育或神经认知发育;或者在幼龄动物研究中某年龄组出现安全性担忧,但未在儿科临床研究中进行评估)时,应提供详细的研究数据,并以临床相关术语进行临床相关性分析,包括但不限于:等效剂量暴露、实验动物年龄及与人类年龄的近似关系、受影响的器官系统、动物给药时间及与临床使用的关系、不良影响的可逆性、发育延迟(若适用)。对于未批准儿童应用且未开展儿童应用的临床试验的用药,不建议仅在【药理毒理】项列入幼龄动物毒理学内容,尤其是阴性结果,避免引起儿童可安全使用的错误印象。但是,若幼龄动物毒理学实验已发现明显或特殊的风险,可根据情况写入【药理毒理】项。
近年来，随着系列改革政策的出台，儿童用药的研发越发受到重视，儿童用药的科学监管力度也越发增强，但是药品说明书中儿童用药信息的缺失或不完善问题依然突出，尚缺乏有效措施予以规范。
在以上背景下,国家药品监督管理局药品审评中心于2021 年初着手起草了《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药信息撰写的技术指导原则》,作为我国首个针对药品说明书中儿童用药信息规范化撰写与修订的专项指导原则予以发布,促进企业有序开展药品说明书的制订和修订工作,使得药品说明书真正发挥作用,更好地指导我国儿科临床合理用药。
应列出该药品以儿童为受试者而开展的全部药动学研究信息。应列出与批准儿童应用相关从建模模拟或桥接研究中获得的药动学数据。描述内容至少包括以下几方面:儿童药动学数据,若不同年龄段儿童间存在差异,应分别描述;与目标治疗人群的生长发育阶段相关的药动学特征;与药动学特征的区别,特别是剂量暴露效应关系方面的差异。
药品说明书中儿童用药信息应包含该药品所有已获得的儿童使用信息。围绕批准儿童应用的适应证进行全面且充分的药品使用信息说明,指导临床合理用药。对于未批准儿童应用的用药,需在【用法用量】章节中“特殊人群用药”部分和【儿童用药】章节中予以说明。儿童适应证的批准常常滞后于适应证,有时甚至会长时间滞后,因此临床上可能会基于获批的适应证及相关信息,在同样适应证的儿童患者中标签外使用。为保障儿童患者安全,提示儿童使用时的风险,当有证据提示该药品在儿童相同适应证中使用时会出现严重的安全性风险,且总体风险大于获益时,即使该药品的适应证中不包含儿童适应证,也应在【禁忌】和【注意事项】中予以明确提示。
原标题：《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药相关信息撰写的技术指导原则（ 试行） 》起草背景及要点内容
起草或修订药品说明书中儿童用药信息时,均应以来源清晰的研究数据为基础,通过科学合理地分析形成起草和修订依据。在缺乏研究数据或儿童用药的安全有效性证据尚不充分时,不应在说明书中仅采用“儿童请在医师指导下使用”或“儿童用量酌减”等缺乏依据的简单描述。拟删除儿童用药信息时,除了提供可靠的研究证据之外,还需考虑修订后是否会对已有临床使用人群的获益风险造成严重影响,特别是对于拟删除【用法用量】、【警示语】、【禁忌】等章节的内容时。如确有删除必要,需提供对正在使用该药品的儿童患者的获益风险不会造成严重影响的分析资料。
应列出该药品涉及儿童与在药物相互作用方面的区别。区别可能是由于儿童与的药物代谢特征存在差异所导致的,建议在【药动学】中对儿童药物代谢特征进行描述。该药品与食物的相互作用也应列出。例如,对于完全以乳类为食物的新生儿,通常包括该药品与乳类的相互作用信息。
对于与儿童共患病,在批准应用之后,建议企业积极考虑向儿童应用扩展。在获得充分支持儿童应用扩展的研究证据后,在药品说明书中增加儿童用药信息。对于已批准儿童应用的药品,应关注上市后安全性监测数据的收集,特别关注是否存在与儿童生长发育相关的长期安全性问题,以及与成年患者不同的安全性特征,不断完善药品说明书中儿童用药信息,利于全生命周期的药品信息管理。
应列出该药品已批准用于儿童的全部适应证的用法用量信息,应按不同适应证分别列出。对于在所批准的儿童年龄段或公斤(kg)体重范围内的用法用量相同的情况,可直接描述用法用量,无需按照年龄段或公斤(kg) 体重进行划分。对于用法用量在不同年龄段或不同公斤(kg)体重范围间有差异的情况,需按照年龄段或公斤(kg)体重范围分别写明相应的用法用量。建议尽可能以列表形式呈现不同年龄段或不同公斤(kg)体重范围的用法用量。按体表面积计算剂量时,参照同样撰写建议。为提高剂量描述的直观性及给药的准确性,建议在用法用量描述中,同时写明剂量相对应的药品数量或计量方法,如2 mg(1 片)、0. 2 mL(4 滴)。应描述与儿童应用有关的配制、服药/ 给药操作、储存条件、需合并使用或不宜合并使用的药物/ 食物等信息。对于静脉给药的注射液和雾化吸入用溶液等剂型,建议写明对给药速度的具体要求。
应列出该药品以儿童为受试者而开展的全部临床研究信息,包括支持已批准适应证有效性和安全性的临床研究信息,以及在未批准的适应证上完成的临床研究信息。应列出在受试者中开展的支持批准儿童应用的全部临床研究信息(数据外推)。建议按照不同适应证分别列出。描述内容至少包括以下方面:研究目的、研究创意、受试者特征(至少包括疾病诊断、年龄)、纳入分析的受试者例数(试验组、对照组)、主要疗效终点结果(包括与对照药的比较结果)、关键次要疗效终点结果(包括与对照药的比较结果)。临床研究中的安全性数据不在此章节进行描述。
美国FDA 根据《联邦药品、食品和化妆品法》(“Federal Food, Drug, and Cosmetic Act”, FD&C Act)以及美国联邦法规(Code of Federal Regulations)21CFR 201. 56 和21 CFR 201. 57 中关于“儿童用药”中的相关规定,在2013 年2 月起草的《人用处方药和生物制品说明书儿科资料指导原则(草案)》基础上,于2019 年3 月正式发布了《人用处方药和生物制品说明书儿科资料指导原则》[5] ,对儿童用药信息在说明书中的撰写要求进行了详细规定。欧洲EMA 于2009 年9 月修订了“Summary of Product Characteristics”(SmPC 指导原则)[6] ,提出了药品说明书中儿童用药信息的撰写要求,2019 年3 月发布了《SmPC 儿科信息的常见问题解答》[7] ,对SmPC指导原则进行了补充。在我国,2006 年3 月原国家食品药品监督管理局颁布了《药品说明书和标签管理规定》[8] ,同期,又通过《关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知》附件的形式颁布了《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》[9]以及《中药、天然药物处方药说明书格式》、《中药、天然药物处方药说明书内容书写要求》和《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》[10] 。2018 年5月又专门针对抗菌药物发布了《抗菌药物说明书撰写技术指导原则》[11] 。以上文件是针对我国上市药品说明书的整体原则要求,“儿童用药”项作为其中一个条目,仅提出了概括性要求,未具体至细则。
儿童用药的研发是世界性难题,我国儿童用药的科学监管体系正在逐步完善[29] 。药品说明书中儿童用药信息的规范化撰写与修订工作,是近几年我国药品监管机构针对儿童用药科学监管诸多举措中的重要内容。本文介绍的《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药信息撰写的技术指导原则》作为标志性进展,将为我国药品研发企业提供可参考的指导性意见,希望能为缓解我国长期以来存在的药品说明书中儿童用药信息缺失或不规范问题提供有效解决策略。
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应列出该药品已批准用于儿童的全部适应证的临床研究中报告的和上市后应用中收集的不良反应信息。根据药品的具体情况,可以考虑逐一描述各项研究中的不良反应信息,也可以合并各项研究后汇总不良反应信息。对于不同适应证目标治疗人群的病理生理特征及安全性特征相似,且不同适应证间剂量范围跨度不大的情况,可以将不同适应证的不良反应汇总后列出。否则,应按照不同适应证分别列出不良反应信息。对于在儿童中高发、罕见且难控、可造成严重不良后果(如致畸、致残、死亡)的不良反应,与剂量相关性强的不良反应,与发生率或严重程度有明显差异的不良反应,需单独列出,并进行详细描述。
应列出该药品与儿童应用相关的全部注意事项信息,至少包括以下几个方面:① 应描述与【用法用量】中写明的与儿童应用有关的配制、服药/ 给药操作、储存条件、需合并使用或不宜合并使用的药物/ 食物等信息相关的注意事项,包括使用条件产生的原因及过程中需注意的问题等。② 应描述与【不良反应】中写明“在儿童中高发”、“罕见且难控”、“可造成严重不良后果(如致畸、致残、死亡)”的不良反应,与剂量相关性强的不良反应,与发生率或严重程度有明显差异的不良反应相关的注意事项,包括对不良反应的发现、处置、随访等的指导和建议。③ 应描述与【禁忌】中写明的儿童禁用信息相关的注意事项,包括禁忌产生的原因及禁忌人群的筛选方法等。④ 应描述与儿童应用的长期安全性(如生长、神经行为发育、性成熟)或特殊监测(如身高、体重)有关的任何必要注意事项。⑤ 应描述在儿童用药过程中对日常活动(如学习能力、身体活动)有严重或长期影响或对食欲或睡眠有影响的任何必要注意事项。⑥ 应描述可增加儿童用药安全性风险(毒性作用)的非活性成分及与非活性成分有关的安全性风险情况。注意事项信息同时涵盖和儿童时,可不再单独列出儿童信息。
另外,由于特定的病理学(如代谢性的先天缺陷、生长激素缺乏、新生儿动脉导管未闭),儿童在疾病发生的种类、临床表现及预后等方面也与有所差别,以致所选择的治疗药物类别对药物的效应要求和安全性也不尽相同[4] 。因此,儿童在使用药品时,存在其特有的应用范围和关注点,应在药品说明书中予以说明或警示,否则可能导致药物过量或药效下降,以及难以预期的用药安全隐患。
用以指导临床正确使用药品的技术性资料[1] 。药品说明书是药品最基本、最重要的信息载体,通过将获益风险信息转化成公众易于理解的语言,药品说明书作为药品风险管理过程必不可少的组成部分,是患者选择和使用药物、医师处方、药师审方和调配药品的依据,成为药监机构向公众传达药品获益风险评估结果的重要工具[3] 。药品说明书是包含药理学、毒理学、药效学、医学等药品重要科学数据和结论,具有法律的严肃性[2] 。同时,
2014 年5 月,原国家卫生和计划生育委员会等六部门联合印发了《关于保障儿童用药的若干意见》[12] ,首次针对药品说明书中儿童用药信息的规范化撰写与修订提出明确指导,指出:“加强药品说明书管理。对部分已临床使用多年但药品说明书缺乏儿童用药数据的药品,发挥专业协会作用,组织论证、补充完善儿童用药数据,引导企业修订药品说明书”。
儿童患者应用时所发生的严重不可逆的安全性风险应列入警示语,如“该药品的使用会增加儿童患者风险”。
可见,药品说明书的持续更新完善是企业与药品监管机构共同的责任与义务。药品监管机构除了监督企业做好药品信息收集与增补工作之外,还应尽可能针对药品说明书信息规范化撰写与修订工作给予引导和指导。结合我国儿童用药研发鼓励政策,药品监管机构应着力针对药品说明书中儿童用药信息的规范化建立更为细化的标准与模式,从制度上督促企业对此项工作的重视,同时,也利于在审评环节中强化和完善儿童用药信息的审核,确保内容的科学性、规范性、准确性、时效性和可读性[24] ,杜绝因儿童用药信息缺失或表述不清等原因影响儿童患者用药的效果,或导致安全性风险事件的发生。
本文介绍了我国目前存在的药品说明书中儿童用药信息缺失或不完善问题，梳理了美国、欧洲和我国的法规制定历程，介绍了《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药相关信息撰写的技术指导原则（试行）》的起草背景，最后详细介绍了该指导原则及要点内容。
应概述该药品在儿童中应用的整体情况以及相应的临床研究信息。对于儿童专用药或与儿童共用药,概述该药品已批准的儿童应用范围,并写明详细信息所需参见的章节,同时,写明尚未批准的儿童应用范围。例如,“本品批准用于6 个月及以上儿童的过敏性鼻炎,详见【适应证】、【用法用量】、【不良反应】、【注意事项】、【禁忌】、【药物相互作用】、【药动学】”,“本品尚未开展6 个月以下儿童的临床研究,不建议本品用于6 个月以下儿童”。对于未批准用于儿童的用药,通常包括以下情况:① 该药品仅用于疾病,不涉及儿童应用,建议写明“本品不用于儿童”。② 该药品可能涉及儿童应用,但尚未开展支持儿童应用的临床研究,建议写明“本品尚未开展用于儿童的临床研究”。③ 该药品完成了儿童应用的临床研究,且研究结果证明该药品不能支持儿童应用的批准,建议写明“不建议本品用于儿童”,并概述已完成的与儿童应用相关的临床研究信息,包括证明该药品不能支持儿童应用的具体临床研究结果,以利于临床用药风险控制,避免儿童不合理使用。④ 有充分证据提示儿童应用该药品会导致严重的不可逆安全性风险时,建议写明“本品禁用于儿童”,并概述研究证据,描述重要的安全性信息,以利于临床用药风险控制,避免儿童不合理使用。
在儿童用药信息的撰写质量方面存在的问题也不容忽视。最突出的问题是儿童用药信息不明确[22] ,如常见表述“遵医嘱”、“剂量酌减”、“在医生指导下调整剂量”等,在部分药品说明书中,还存在前后信息矛盾,如【用法用量】标示“儿童遵医嘱”,而【儿童用药】标示“本品尚未批准用于儿童”。其次,儿童用药信息不全面或不完整,如【用法用量】中有儿童单次给药剂量,但缺少最大给药剂量和疗程,或者有按公斤(kg)体重给药的表述,但缺少具体换算方法。还有,不同药品说明书中的儿童用药信息的表述和用词等不统一[23] ,如针对儿童年龄段的表述有儿童、小儿、幼儿等多种[24] 。还有些存在明显的翻译痕迹,语句的通俗性不足,表意晦涩难懂。这些问题极易造成药品使用者的理解偏差,导致用药风险[25 -26] 。
然而,对比《关于保障儿童用药的若干意见》发布前后的变化可以发现,现实中我国药品说明书中儿童用药信息缺失或不完善的问题始终非常突出。赵志华[13] 对217 份药品说明书进行了调查,仅116份(53. 46%)标注有儿童用法用量。陈敏玲等[14] 调查了728 份药品说明书,仅381 份(52. 3%)标注有儿童适用年龄范围或用法用量信息。朱勤等[15] 在调查的628 份药品说明书中,发现仅342 份(54. 5%)标注有儿童用法用量,同期,石焱等[16] 也在所调查的310 份药品说明书中,仅发现有79 份(25. 5%)标注有儿童用法用量,26 份(8. 4%)标注儿童禁用。朱晓虹等[17] 调查了300 份儿科常用药品说明书,仅194份(64. 67%)含儿童用药信息,同期,王小川等[18]调查15 家医院660 份儿科常用药品说明书,发现标注儿童适应证占比8% ,标注儿童用法用量占比56. 9%,标注儿童相关不良反应占比16. 4%,标注儿科临床试验和儿童药动学数据的占比仅为2. 3%。张雅婷等[19] 采用Meta 分析方法分析了我国13 213 份药品说明书,发现儿童药动学信息标注率仅为39%,药物相互作用和药物过量标注为“尚不明确”的分别为24%和36%,有21% 未提及儿童用法用量。张梅等[20] 调查了273 份儿科门诊用药说明书,仅188 份(68. 9%)标注儿童用药信息,标注儿童适应证占比34. 6%, 标注注意事项占比13. 3%,标注不良反应占比2. 6%,标注药理毒理或药物过量的占比仅2. 1%。最新文献数据来自闫聪聪等[21] 对我国8 家儿童医院(北京儿童医院、河南省儿童医院、江西省儿童医院、安徽省儿童医院、哈尔滨市儿童医院、南京市儿童医院、济南市儿童医院、长春市儿童医院)常用化学药品和生物制品说明书中儿童用药信息进行的调查,在共计2 083 个品规中,标注儿童用法用量的1 126 个(54. 06%),标注儿童最大剂量的190 个(9. 12%),标注儿童用药疗程的90 个(4. 32%),标注儿童用药注意事项的537个(25. 78%),标注儿童用药禁忌的118 个(5. 66%),标注儿童相关不良反应的190 个(9. 12%)。以上数据可见,近10 年来,我国药品说明书中儿童用药信息缺失情况严重,且在2014 年《关于保障儿童用药的若干意见》发布后仍未得到明显改善,儿童用法用量信息的标注率相对较高,但也仅有50% 左右,其他条目的标注率不足50%,标注率相对较低的条目包括儿童适应证、儿童药动学、儿童临床试验等。
应列出该药品与儿童应用相关的全部禁用信息,特指由于存在严重安全性风险而禁止用于特定年龄段的儿童、特定身体状态的儿童或正在使用某些禁止合用药物的儿童信息。为避免泛化禁忌使用范围,应尽量对限制范围进行准确描述,如“禁用于新生儿(出生后28 d 内)”。禁忌范围同时涵盖和儿童时,可不再单独列出儿童禁忌信息,如“禁用于对本品任何成分过敏者”。此章节仅对禁忌信息进行概述,详细描述写入【注意事项】中。有充分证据提示儿童应用该药品会导致严重不可逆的安全性风险时,建议写为“本品禁用于儿童”。缺乏研究数据不应归为禁忌。
药品说明书中儿童用药信息应突出儿童用药特点,针对不同年龄段儿童患者的适应证、给药剂量方案、配伍习惯、不良反应特征、注意事项、禁忌等进行清晰准确的描述。特别是对于年龄分段多(或按公斤体重或体表面积分段多),各分段人群的用法用量不同,更应采取清晰明确简洁的呈现方法,避免剂量误用。通常,儿童用药信息应在说明书各章节中进行单独描述。对于与应用具有明显差异的内容,除描述儿童情形之外,还应阐述儿童与之间差异的原因,便于准确理解和掌握儿童用药信息,利于儿童安全用药。
自2020 年7 月1 日起实施的《药品注册管理办法》[27] 中第七十六条规定:“药品批准上市后,持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究,根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请,不断更新完善说明书和标签”。药品监督管理部门依职责可以根据药品不良反应监测和药品上市后评价结果等,要求持有人对说明书和标签进行修订。
《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药相关信息撰写的技术指导原则（ 试行） 》起草背景及要点内容
对于未批准用于儿童的用药,应在“特殊人群用药”标题下单独列出“儿童”条目:① 该药品仅用于疾病,不涉及儿童使用,建议写为“本品不用于儿童”。② 该药品可能涉及儿童使用,但尚未批准用于儿童,建议写为“本品尚未批准用于儿童”。③ 该药品会导致儿童严重不可逆的安全性风险,建议写为“因本品(简要描述安全性风险情况),本品禁用于儿童”。