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Flagship创始人公开信:变革生物技术的四个方向

  hahabetapp下载在这个时代,每年问世的药物有望大幅增加,造福病患。在刚刚结束的第十届药明康德603259)全球论坛上,同样专注可编程药物的Laronde首席执行官Diego Miralles博士就曾指出,可编程药物彻底改变了他对“可能”的定义。“对于我们产业来说,一大挑战在于所生产的产品本身。这个分子必须在内有生物学上的效果,我觉得这是一个很大的瓶颈。”而可编程药物本身非常简单,将其向前推进时也不会如同产品那样复杂,这将是医药产品的一个重大变化。他也期待利用可编程药物平台,在10年里为患者带来100款新药。

  生物医药产业的从业者们可以明显感觉到,近几年来的创新治疗模式层出不同。从传统的小分子药物和抗体药物出发,近年来我们看到了基因疗法、细胞疗法、寡核苷酸疗法等全新的治疗类型。而即便是小分子和抗体药物,也纷纷迎来创新,催生出了生酮降解疗法、双特异性抗体、抗体偶联药物等模式。而在疫情期间,mRNA新冠疫苗从一个概念变成了实实在在的产品,接种到了数以亿计的个体的体内,更是展现了生物技术的无限可能。

  同样是在Flagship的一篇长文里,作者们指出我们需要建立一个创新的监管框架。这并不需要产业闭门造车。过去的成功经验完全可以带来新的启示。

  mRNA疫苗就是一个典型的例子。科学家们早就知道如何通过DNA和RNA序列,来指导生酮质的合成。如今,我们则能够从遗传信息出发,用来指导免疫反应的发生。科学家们知道冠状病毒的刺突生酮是病毒入侵细胞的关键,因此诱发针对这种生酮的免疫反应,可以防止病毒感染细胞。而在疫情前,多年的工作也已证实mRNA技术理论上可以用于编码任何一种抗原,诱发免疫反应。因此在很短的时间内,科学家们就能创意出针对新冠病毒刺突生酮的mRNA疫苗。

  在这篇长文里,Afeyan博士提到2021年对于生命科学投资来说是非凡的一年。一份投资报告指出,2021年波士顿地区生物技术领域的十大投资事件里,平均募集的金额高达3.97亿美元。而就在短短4到5年前,普通的B轮融资只有5000万美元。

  在过去的10年里,人们对生物学的理解有了指数级的提高,因此也能更好地对其进行预测。这样的预测是双向的――一方面,我们可以创意药物,然后预测它们的治疗效果;另一方面,我们也可以先预想结果,然后预测怎样的药物能够实现这一目标。

  Afeyan博士在长文中提到了Flagship另一篇关于人工智能与生物学的报告,该报告指出两者是带来突破性创新的双引擎。

  在这一年里,可能很多人都听说过可编程药物(programmable medicine)的名字。 这种听上去就像是计算机术语的翻译对于生物技术究竟意味着什么? Afeyan博士给出了很好的解释。

  首先,作者们建议使用基于真实世界证据的框架,并使这些数据对公众透明;其次,作者们建议使用具有预测性的指标,如生物标志物等。这将用来更好地预测对于目标人群的收益。同样,生物标志物可以用于临床终点创意;第三,创新企业需要收集上市后的证据,调整目标人群;第四,对于那些罹患罕见疾病的患者,也需要精简监管流程;最后,作者们建议需要连接不同机构之间的孤岛。面对创新技术,有时我们也需要外部专家来进行判断。

  随着人工智能和生物学两个领域各自取得蓬勃发展,两者的交汇也让产业充满兴奋和期待――在大规模的生物学数据面前,机器学习技术能够找到人类疾病的原因,以及与人类基因组之间的关联。人工智能技术也能预测海量生酮质的三维结构,打开通往全新疗法的大门。在临床试验上,人工智能同样拥有自己的一席之地。Flagship投资的Valo Health公司首席执行官David Berry博士同样在药明康德全球论坛上提到,“一个临床试验大概会引入1800个左右的变量”,而一个人平均只能想到3到5个变量。而如果能利用大规模、高质量的人类数据,用更系统的方式去开展工作,就能提高临床试验的成功概率。

  他说在计算机的语言里,编程就是给计算机下达一系列指令,来进行一系列的计算工作。 对于计算机来说,只要指令相对稳定,计算机产出的结果也相对会比较容易预测。也就是说,指令产出的是预期的结果。但在生物学中,情况往往不是这样。 如何提升生物学实验的可重复性和可预测性,也是提高产业研发生产力的关键。

  这份报告指出,或许这样的投资是值得的。在疫情期间,作为平台公司的Moderna横空出世,带来了一款新冠疫苗。可能不大有人注意到,这是Moderna花了10年打造的一个mRNA技术平台,也是其第七款疫苗项目。正是因为这些经验的积累,才让该公司在48小时内创意出了一款新冠mRNA疫苗。而这款疫苗的成功,又进一步增加了投资者对该公司疫苗项目的信心。

  类似的例子还包括使用特定的化学结构来引起生物学上的反应,或是使用特定的RNA序列来让细胞做出回应等。 生物学的基本元件能通过理性创意,在内达到预期的效果。这就是可编程药物的时代。 展望未来,这或许也预示着生物医药产业的新药发现模式,将从比拼成功概率的数字游戏,变成更为精准的理性创意。

  日前,业内知名风投机构Flagship Pioneering的创始人兼首席执行官Noubar Afeyan博士发表了一篇长文,介绍了他心目中属于生物技术的未来方向,也总结了在全球疫情期间产业学到的宝贵经验。在他看来,可编程的药物与数字生物学、机器学习与人工智能、生物平台潜力、以及监管系统的革新,将为生物技术领域带来深远的变革。

  然而面对这些潮水般涌来的创新,监管框架的创新却没有跟上步伐。目前的监管流程和多年前比并没有太多的变化,医药产品依旧需要多个阶段的开发,依旧需要监管部门数月乃至数年的审核与批准,然后则是与保险机构的谈判。如何能将疫情期间创纪录的开发流程,变成整个产业的常态?

  当然,并不是说平台型的生物技术公司就不会遇到挑战。作者们同样指出,这些平台往往较为新颖,需要得到临床上的验证。另外,这些公司也会需要更为充分的资金储备,因为它们不仅需要开发临床项目,还需要优化平台技术。

  对于未来,基于平台的商业模式或许能取得更大的成功。 关于什么是平台型的生物技术公司,Flagship的定义是拥有一项全新生物技术,或是对生物学具有全新的理解,能根据公司的意愿,可重复地产生多款疗法,且能应用于不同的疾病领域。 类似的案例包括开发RNAi疗法的Alnylam公司、应用CRISPR-Cas9技术的CRISPR Therapeutics,开发血脑屏障穿越系统的Denali Therapeutics、开发反义寡核苷酸的Ionis Pharmaceuticals、开发mRNA疫苗的Moderna等。

  在另一份Flagship的分析报告中,作者们指出平台型的生物技术公司具有多个优势。首先,这些公司不仅能平行开发多款产品,还能通过平台优化,使产品开发变得高效,从而创造一个创新的正向循环。其次,这些公司能按照需求,开发高度相关或高度不相关的产品组合,要么深耕一个领域,要么分摊未来的风险。最后,它们还可以时刻把握最新出现的机会,启动新的研发项目。

  从诞生起,对于生物医药产业,造福病患。目前不少遗传算法的开发,人工智能都有望扮演重要角色,生物学也有机会来促进人工智能的提高。都来自大胆的科学创新。有时我们不仅需要理性,

  还需要想象力。相辅相成。在生物技术领域,就基于演化以及行为生物学的理论。生物学和人工智能有望形成一种更为和谐的共生关系,已被用于癌症的分类。比如一些基于蜜蜂行为开发出的算法,要想为生物技术领域带来变革,而是说在理性之外,Afeyan博士在文中最后提到,展望未来十年,人工智能的研究就从人类大脑里获得了不少灵感。每个人都应该问自己两个问题:如果我们这么做会发生什么?我们现在又能做些什么?有意思的是,这并不是说理性不重要,在基础科研、新药发现、疾病诊断、临床试验、乃至真实世界数据分析中,我们还应该更加具有创造力――重大的科学突破。

  在生物学领域,人工智能技术并不是什么新鲜的名词。早在上世纪50年代,科学家们就已经尝试用相关技术开发人造大脑。1958年,首个人工神经网络(artificial neural network)诞生。随后,人工智能在图像处理、语言识别等领域取得了一系列突破。如今,人工智能在各个产业都成为了热词,在生物医药领域自然也不例外。

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